Hoffnung auf raffinierte Antibiotika – wissenschaft.de

Auch die Bedeutung von „Schurken“ lässt sich ausnutzen: Wissenschaftler berichten, dass ein im Zuckerrohr gefundener berüchtigter Krankheitserreger zur Quelle einer neuen Klasse dringend benötigter Antibiotika werden könnte. Sie haben den ausgeklügelten Mechanismus entschlüsselt, mit dem der „Kampfstoff“ des Pflanzenpathogens für uns gefährliche Bakterien abtöten kann. Dies könnte nun den Weg für die Entwicklung von Antibiotika ebnen, gegen die „Krankenhausbakterien“ kaum Resistenzen entwickeln, sagen die Forscher.

Die Rede ist von der „Antibiotika-Krise“: Die Wunderwaffen der Medizin verlieren zunehmend ihre Kraft – einige bakterielle Krankheitserreger haben Resistenzen gegen die gängigen Wirkstoffe entwickelt. Hat man sich mit einem solchen resistenten Keim angesteckt, droht der Tod, denn die medizinischen Möglichkeiten nähern sich dann dem Stand von vor mehr als 100 Jahren. Mittlerweile fallen jährlich Tausende Menschen den hartnäckigen Erregern zum Opfer. Es besteht daher ein dringender Bedarf an alternativen Wirkstoffen zu den bisherigen Antibiotika.

Lange Zeit konzentrierte sich die Forschung auf einen Wirkstoff, der aus einer überraschenden Quelle stammt: Er wird vom Pflanzenpathogen Xanthomonas albilineans gebildet, das im Zuckerrohr sogenannte Blattstreifen verursacht, die im Anbau zu großen Schäden führen. Es wird vermutet, dass der Erreger das sogenannte Albicidin nutzt, um die Pflanzen zu schädigen und sich so ausbreiten zu können. Neben seiner Funktion bei der Entwicklung von Blattstreifen entdeckten die Forscher bei der Untersuchung des Wirkstoffs auch eine starke antibakterielle Wirkung: Lösungen mit Albicidin töteten viele Bakterien, die beim Menschen Krankheiten verursachen können.

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Wie wirkt Albicidin?

Es konnte bereits gezeigt werden, dass die Wirkung auf der Unterbrechung eines Enzyms beruht, das nur in Pflanzen und Bakterien vorkommt. Menschen und Tieren könnte so eine Behandlung mit dem Stoff erspart bleiben. Die Verwendung von Albicidin für die Entwicklung von Antibiotika wird jedoch bisher durch die Unklarheit darüber behindert, wie der Wirkstoff in das bakterielle Enzymsystem eingreift. Wie das internationale Team unter Beteiligung von Forschern der TU Berlin jetzt berichtet, haben Fortschritte in der Technik der Kryo-Elektronenmikroskopie die entscheidende Erkenntnis ermöglicht. Durch die Untersuchung tiefgefrorener Protein-DNA-Komplexe konnten die Forscher die ausgeklügelten Mechanismen, die der Albicidin-Wirkung zugrunde liegen, im Detail sichtbar machen.

Wie die Forscher erklären, zielt der Wirkstoff auf ein Protein ab, das sowohl in Pflanzen als auch in Bakterien vorkommt und DNA-Gyrase heißt. Dieses Enzym bindet an DNA und verdreht sie – ein entscheidender Prozess, damit Zellen richtig funktionieren. Dazu muss die Gyrase die DNA-Doppelhelix kurz durchschneiden. Dies ist ein heikler Punkt, da beschädigte DNA für Zellen tödlich wäre. Normalerweise setzt die Gyrase bei ihrer Arbeit die beiden DNA-Stücke schnell wieder zusammen. Genau an dieser Stelle greift Albicidin ein, wie nun der eisige Einblick in den Mikrokosmos zeigt.

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Raffinierte Blockade mit Potenzial

Es wurde festgestellt, dass das Albicidin eine L-Form bildet, die es ihm ermöglicht, auf raffinierte Weise sowohl mit der Gyrase als auch mit der DNA zu interagieren. In diesem Zustand kann sich das Enzym nicht mehr bewegen, um die DNA-Enden zusammenzubringen, erklären die Forscher. Demnach ist die Wirkung von Albicidin vergleichbar mit einem sperrigen Element, das zwischen zwei Zahnräder geklemmt wird. „Es war ein großes Privileg zu sehen, wie das Molekül an sein Ziel bindet und wie es funktioniert“, sagt Co-Autor Dmitry Ghilarov von der Jagiellonen-Universität in Krakau und dem John Innes Center in Norwich.

Ein wichtiger Aspekt ist den Forschern zufolge, dass sich der Wirkmechanismus von Albicidin deutlich von herkömmlichen Antibiotika unterscheidet. Daher sind das Molekül und seine Derivate wahrscheinlich gegen viele der gegenwärtigen antibiotikaresistenten Bakterien wirksam. „Außerdem ist es aufgrund der Art der Wechselwirkung natürlich, dass Albicidin es Bakterien erschwert, Resistenzen zu entwickeln“, sagt Ghilarov. „Jetzt, da wir die Struktur verstehen, können wir versuchen, diese Bindungstasche weiter auszunutzen und das Medikament weiter zu modifizieren, um seine Wirksamkeit und pharmakologischen Eigenschaften zu verbessern“, erklärt Ghilarov.

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Auch hier können die Forscher bereits Erfolge vorweisen: Mit ihren Entdeckungen konnten sie Varianten des Antibiotikums mit verbesserten Eigenschaften chemisch synthetisieren. In ersten Labortests erwiesen sie sich in geringen Konzentrationen als wirksam gegen einige der gefährlichsten bakteriellen Krankheitserreger. Das Team hofft, die Forschung bald in klinische Studien am Menschen überführen zu können. Dies könnte zur Entwicklung einer neuen Klasse von Antibiotika führen, die angesichts der globalen Bedrohung durch antimikrobielle Resistenzen dringend benötigt wird. „Wir glauben, dass dies einer der aufregendsten neuen Antibiotikakandidaten seit vielen Jahren ist“, schließt Ghilarov.

Quelle: John Innes Centre, TU Berlin, Artikel: Nature Catalysis, doi: 10.1038/s41929-022-00904-1

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